La 19 ani s-a mutat la New York, unde a fost corespondent pentru televiziunea italiană RAI şi a urmat cursurile New School for Social Research New York. Vorbeşte fluent italiana, engleza şi franceza. Primul său film a fost 'A Matter of Time' (1976). A fost remarcată de producătorii americani în pelicula 'White Nights' (1985), în care a jucat alături de balerinul Mihail Barişnikov. Isabella a intrat în modelling la 28 de ani, o vârstă la care majoritatea celorlalte manechine se pregăteau să-şi încheie socotelile cu lumea modei. Frumuseţea Isabellei s-a regăsit pe coperta celor mai renumite reviste de modă din lume - 'Vanity Fair', 'Marie Claire', 'Elle', 'Harper's Bazaar'. Totul a culminat în 1982, când chipul său a devenit imaginea produselor cosmetice Lancôme şi avea să fie sinonim cu numele firmei timp de 14 ani. În tot acest timp nu a renunţat la film, dar a optat aproape mereu pentru pelicule mai puţin comerciale şi roluri catalogate, în genere, ca 'ieşite din comun'. A mai jucat în filme cunoscute dintre care amintim: 'Cousins' (1989), 'Siesta', 'Tough Guys Don't Dance' (1987), 'Wild at Heart' (1990), 'Death Becomes Her' (1992), 'Fearless', "Fallen Angels" (1993), 'Wyatt Earp' (1994), 'Croce e delizia' (1995), 'Big Night' (1996), 'Left Luggage' (1998), 'The Sky Will Fall' şi 'Don Quixote' (2000) (TV), "Napoléon", 'Empire', 'Mysteries of Love' şi 'Roger Dodger' (2002) şi 'The Wedding Contract', 'The Saddest Music in the World' şi 'Monte Walsh' (2003), 'The Feast of the Goat' (2005), 'Every Word Is True' (2006). Isabella a avut întotdeauna o slăbiciune pentru animale.
Membră a Comitetului Director al Fundaţiei Howard Bilman, Isabella a luptat cu pasiune pentru a strânge fonduri destinate speciilor sălbatice. Actriţa şi-a adus un aport deosebit în lupta pentru protejarea pisicii de munte din Anzi. Această pisică, fotografiată pentru prima dată în 1997, trăieşte în ţările sud-americane Bolivia, Peru şi Chile. Pisica de munte din Anzi este o specie aflată în pericol de dispariţie, deoarece principala sa sursă de hrană, şinşila, este vânată nemilos pentru blană. A fost căsătorită cu directorul de film Martin Scorsese (1979-1982), cu modelul Jonathan Wiedemann, cu acesta având o fiică, Elettra şi cu actorul Gary Oldman. A avut o relaţie de lungă durată cu regizorul de film David Lynch. A fost desemnată de revista Empire ca fiind una dintre Cele Mai Sexy 100 de Staruri din Istoria Filmului (locul 84) în 1995. În 1995, Isabella şi-a lansat propriul parfum şi o linie de cosmetice, Manifesto. Şi-a publicat o autobiografie cu titlul 'Some of me'.